Canine melanom är samlingsnamnet för en grupp av melanocytiska tumörsubtyper som är så komplexa och olika (men ändå skilda från varandra) att de ibland kan verka som om de är helt olika sjukdomar. Vad alla typer av melanom har gemensamt är att de bildas när normala melanocyter (celler som är ansvariga för att producera melanin) delar sig och växer utom kontroll.
Melanom klassificeras som antingen godartade eller maligna tumörer. Lyckligtvis är majoriteten av melanom som förekommer hos hundar godartade; denna form av melanom kallas vanligtvis ett melanocytom. Dessa tumörer är inte cancerösa och blir vanligtvis inte cancerösa, och de stör inte heller normala cellers funktion. De kommer ofta att sluta växa när de når en viss storlek och de invaderar inte andra vävnader. Dessutom metastaserar de inte, och de tenderar att inte växa tillbaka när de avlägsnas kirurgiskt.
Däremot är maligna melanom, som står för 5 till 7 % av alla hundmelanom, mycket aggressiva och kan metastasera till vitala organ mycket snabbt. Omkring 100 000 fall av malignt melanom hos hundar diagnostiseras i USA varje år.
Denna cancertumör tenderar att bildas i områden av kroppen som är pigmenterade, och medan tumörerna vanligtvis är bruna eller svarta, kan de se rosa, bruna eller till och med vita ut, beroende på nivån av melanin som produceras. Dessa ses oftast hos medelålders till äldre hundar (medelålder på 9 år) utan könsförkärlek.
Platsen i kroppen kommer att avgöra det specifika biologiska beteendet för denna cancer. Hundar är ofta asymtomatiska tills cancern har spridit sig.
ORSAK
Etiologin för hundmelanom är inte känd, men forskare tror att det kan bero på en kombination av miljöfaktorer och genetik. Det misstänks också att kemiska medel, stress, trauma eller överdrivet slickande av en viss plats kan vara faktorer; om celler triggas att slumpmässigt föröka sig kan det öka risken för mutation under celldelning och resultera i bildandet av maligna celler.
Även om exponering för ultraviolett ljus är en viktig orsak till melanom hos människor, är det inte vanligtvis förknippas med hundformen på grund av deras skyddande päls.
RAS PREDISPOSITION
Malignt melanom hos hundar tros återspegla en stark genetisk komponent där följande raser är överrepresenterade:Airedales, Bloodhounds, Boston Terriers, Chihuahuas, Chow Chow, Cocker Spaniels, Taxar, Doberman Pinschers, English Springer Spaniels, Golden Retrievers, Gordon Setters , irländska settrar, pekingeser, pudlar, rottweiler, dvärgschnauzer och jätteschnauzer, springer spaniel, skotsk terrier och tibetansk spaniel.
Sjukdomen är också mer benägna att uppträda i tårna eller tånagelbädden hos svarta hundar; små raser med kraftigt pigmenterade slemhinnor i munnen rapporteras ha en ökad risk för oralt melanom.
DIAGNOS
Diagnos av malignt melanom hos hund erhålls vanligtvis genom cytologi från en finnålsaspirat av tumören och/eller biopsi och histopatologi, men de är också kända för att vara utmanande att diagnostisera.
När melanom är pigmenterade kan patologen vanligtvis se melaningranulerna och karakteristisk cellmorfologi i provet. Svårigheter uppstår när melanocytiska tumörer saknar pigmentering och cellmorfologin varierar enormt.
De histopatologiska resultaten av biopsi kan likna karcinom, sarkom, lymfom eller en osteogen tumör. Vid denna tidpunkt krävs ytterligare testning med speciella färgningar för immunohistokemiska (IHC) markörer (Melan-A, PNL-2, tyrosinreaktivt protein TRP-1 och TRP-2); denna screening är mycket känslig och specifik för att detektera melanocyter. Det är viktigt att ha en korrekt diagnos eftersom det kommer att avgöra vilket behandlingsprotokoll som används och prognosen.
Ytterligare diagnostiska tester för att bedöma hundens allmänna hälsa och fastställa sjukdomsstadiet kan inkludera ett fullständigt blodvärde; serum biokemisk profil; urinprov; röntgenbilder av bröstet och ultraljud i buken för att leta efter tecken på metastaser; och lymfkörtelaspirera för att kontrollera om celler har spridit sig till lymfsystemet.
Hos hundar med oral form av melanom, särskilt om lymfkörtlarna noteras att vara förstorade, är ytterligare tester motiverade för att kontrollera om det finns metastaser i bukens lymfkörtlar, lever, binjurar och andra platser.
För orala tumörer kan röntgenbilder och/eller datortomografi (CT) rekommenderas.
Eftersom digitalt (tå) melanom ofta innebär benförstöring, bör röntgenbilder tas av den drabbade foten.
Specifika diagnostiska tekniker för okulärt melanom innefattar spaltlampsundersökning, tonometri (intraokulärt tryck), gonioskopi (undersökning av den främre delen av ögat) och fundoskopi (undersökning av baksidan av ögat).
ETAPPEN
De diagnostiska testerna som diskuterats ovan kommer att ge grunden för att tilldela ett stadium och grad till patientens maligna melanom.
Alternativa iscensättningssystem som innehåller histologiska kriterier har undersökts, och även om ett heltäckande tillvägagångssätt tyvärr ännu inte har utvecklats, har dessa undersökningar fortsatt att finna att storlek och plats är extremt relevanta.
HISTOPATOLOGISK GRADERING
Det finns tre histologiska egenskaper som kan urskiljas från en biopsi som har visat sig ha prediktivt värde. Den första, nukleär atypi , är det onormala utseendet av cellkärnan och anses vara en indikator på malignitet.
Det finns flera tillvägagångssätt som kan användas för att uppskatta omfattningen av nukleär atypi, men bedömningen är föremål för variation mellan observatörer. Det rapporteras vanligtvis som mild, måttlig eller svår. Nivåer större än eller lika med 30% för orala melanom och större än eller lika med 20% för kutan och siffra anses ha dåliga prognoser.
Den andra, Ki-67 index , är en kvantitativ rapportering av de celler som är positiva för att innehålla proteinet Ki-67. Detta protein ökar när cellerna förbereder sig för att dela sig, och det kan mätas med en speciell färgningsprocess. Ett högre antal positiva celler indikerar att de delar sig och bildar nya celler snabbt. Ett Ki-67 proliferativt index som är större än eller lika med 15 % anses vara en negativ prognostisk faktor för kutana och digitala melanom, liksom ett index som är större än eller lika med 19,5 % för orala melanom.
Det mitotiska indexet (MI) är den tredje och vanligaste egenskapen som kan urskiljas från en biopsi och används för att uppskatta sjukdomsförloppet. MI mäter procentandelen celler som genomgår mitos (celldelning); ett högre antal celler som delar sig indikerar mer aggressiv sjukdom. Ett MI på 3 eller högre (av 10) förutsäger minskad överlevnad, medan ett MI på mindre än 3 förutsäger en mer gynnsam utsikt.
I fall av kutana och okulära melanom är MI det mest tillförlitliga elementet för att skilja maligna från godartade tumörer.
För hundar som diagnostiserats med malignt melanom är lokal terapi och behandling nödvändig och effektiv för att lindra kliniska tecken men resulterar inte i långvarig sjukdomskontroll (förhindrar inte metastaser). Merials terapeutiska vaccin Oncept utvecklades för att förebygga spridningen av befintligt melanom; det hindrar inte cancer från att utvecklas i första hand.
Oncept är ett bakteriellt plasmid-DNA-vaccin som innehåller den kodade humana melanocytproteinet tyrosinasgenen. Den mänskliga formen av proteinet används eftersom det är mycket likt en hunds, men hundens immunsystem identifierar det som främmande ämne, vilket utlöser ett immunsvar mot det naturliga tyrosinas som uttrycks på hundens melanomceller och riktar in dem för eliminering. Vaccinet har varit kommersiellt tillgängligt sedan 2007. Det används för adjuvansbehandling av oralt malignt melanom i steg II och III efter lokal och regional kontroll med kirurgi och/eller strålning.
Preliminära studier rapporterade att överlevnadstiderna är betydligt längre (ökade till 476 dagar eller mer) med användning av vaccinet i kombination med kirurgi jämfört med de som inte behandlats med vaccinet. Dessutom dukade färre än 50 % av för metastaser inom ett år efter den första operationen. (Det finns ingen överlevnadsfördel för hundar med stadium I som får vaccinet, så enbart rutinövervakning rekommenderas efter avlägsnande av tumör i dessa fall.)
Vaccinet administreras varannan vecka under fyra behandlingar för att få det initiala svaret; boosters administreras sedan var sjätte månad förutsatt att hundens stadiehållning förblir stabil. Det finns inga kända kontraindikationer för användning av denna produkt på hundar, och behandlingen har visat sig vara säker och väl tolererad. Irritation på administreringsstället och förlust av pigment från kraftigt pigmenterade områden (på grund av att immunsystemet avancerar på hundens egna normala melanocyter) är de vanligast rapporterade biverkningarna.
Oncept ersätter inte traditionella terapier och anses inte heller vara effektivt i fall som inte har lokal kontroll. Användning av vaccinet ensamt (utan några andra behandlingar) är extremt osannolikt att påverka tumören eller till och med förhindra tillväxt. Varierande framgångsfrekvenser har rapporterats när vaccinet har använts i ett försök att fördröja utvecklingen av metastaser hos hundar med melanom i steg IV; det är teoretiskt att det kanske inte finns tillräckligt med tid i dessa fall för att ett immunsvar ska monteras; det kan ta 10 veckor eller mer innan vaccinet träder i kraft.
Tyvärr dör omkring 15 % av hundarna som får vaccinet inom tre månader efter påbörjad behandling, med all sannolikhet på grund av sjukdomens aggressiva karaktär och otillräcklig tid för att vaccinet ska vara effektivt.
Vaccinet är märkt för användning på hundar med oralt melanom men används "off-label" för hundar med alla typer av malignt melanom eftersom det verkar som om dessa fall reagerar på liknande sätt.
Användning av vaccinet anses vara kontroversiellt, främst för att ingen av de kliniska studier som hittills genomförts definitivt har testat behandlingens effektivitet. Lämpliga randomiserade kliniska prövningar – guldstandarden för att bevisa om en behandling är effektiv – har ännu inte genomförts. FDA kräver sådana studier före godkännande; Oncept godkändes dock av USDA, som inte har något sådant krav och fick därför i huvudsak godkännande med mindre övertygande data från kliniska prövningar. Studier gjorda sedan Oncepts godkännande har rapporterat motsägelsefulla resultat; endast några visade förlängda överlevnadstider.
Det är fortfarande möjligt att Oncept är fördelaktigt; Enligt erfarenheten från många veterinäronkologer anses det vara effektivt för att fördröja metastaserande sjukdom jämfört med enbart kirurgi och därför ingår det i behandlingsplanen. Några av de institutioner som genomförde studierna som inte fann någon ökning av överlevnadstiden fortsätter att rekommendera vaccinet för användning.
TYPER AV MELANOM
Hos hundar finns det fyra primära typer av melanom som kan uppstå:oral (var som helst runt munnen eller munhålan); digital/subungal (runt nagelbädden och i, på och mellan tårna); kutan (hud); och okulär (i och runt ögat). Varje typ har sin egen kliniska presentation och biologiska beteende.
Oralt melanom. Melanom i och runt munnen anses vara de vanligaste orala maligniteterna som uppstår hos hundar. Det uppskattas att denna cancer står för allt från 14 till 45 % av alla orala tumörer och 80 till 85 % av alla maligna melanom.
Denna form av melanom förekommer vanligtvis hos hundar i åldrarna 10 år och äldre och hos mindre hundar; hundar med kraftigt pigmenterade slemhinnor löper högre risk. Tumörer kan förekomma var som helst i munhålan och omgivande områden, med majoriteten i tandköttet/tandköttet. Den näst vanligaste platsen är läpparna, och sedan den hårda och mjuka gommen. Färre än 5% utvecklas på tungan.
Utväxter tenderar att vara ensamma och uppträda som en tydlig knöl eller som en platt plackliknande lesion som kan vara sårbildad eller inte. Tumörfärgerna kan variera från svart till grått till rosa eller med olika färger; upp till 33 % har inget pigment alls. Symtom kan inkludera svullnad i ansiktet; dålig andedräkt/munlukt; onormala andningsljud; svårigheter att tugga, äta eller svälja; lösa tänder; blödning från munnen; överdriven salivutsöndring; och viktminskning.
Maligna orala melanom är ganska lokalt invasiva och infiltrerar ofta närliggande vävnad och ben. Vid tidpunkten för diagnosen har 57 % av fallen röntgenbevis på benpåverkan. Sannolikheten för metastaser är hög (80 till 85 %), där det vanligaste stället är de regionala lymfkörtlarna, följt av lungorna och andra avlägsna organ.
Digital (tå) / Subungal (spikbädd) melanom . Detta är den näst vanligaste typen av malignt melanom som diagnostiseras hos hundar, och står för 15 till 20 % av alla melanomfall och 11 % av alla tumörer som involverar siffrorna.
Lokal invasion är ett vanligt inslag i denna form, med många hundar som har bevis på benskador. Anatomiskt är frambenen något mer sannolikt (57,1 %) än bakbenen (42,9 %) att utveckla en melanocytisk tumör.
Hundar med svart päls tenderar att ha en högre förekomst av sjukdomen. Det tenderar att visa sig som en ensam tumör mellan tårna, på trampdynan eller på nagelbädden, vilket orsakar svullnad av området och ibland förlust av tånageln.
Denna typ av tumör utvecklar ofta en sekundär infektion som initialt kan felrikta diagnosen. Hälta är ofta det första märkbara symtomet; svullnad med blödning eller flytningar från det drabbade området kan också förekomma, och hundar kan slicka eller tugga området.
Liksom den orala formen av sjukdomen är den digitala extremt aggressiv med en dyster metastasering på 80 %.
Hudmelanom. Detta är vanligt hos hundar och står för cirka 5 till 7 % av alla hudtumörer hos hund. Dessa tumörer kan bildas var som helst på huden, och medan de flesta är maligna hos människor, är majoriteten godartade hos hundar.
Godartade hudmelanom är vanligtvis ensamma, små, väldefinierade, djupt pigmenterade, fasta och rör sig fritt över underliggande strukturer. Den maligna formen varierar avsevärt i utseende, oavsett lokalisering, och är vanligtvis asymmetrisk. Färgen är varierande, allt från grå eller brun till svart, röd eller till och med mörkblå; de kan ha områden av pigmentering blandat med områden utan pigment.
Maligna hudmelanom finns oftast på huvudet, buken och pungen. Tumörerna tenderar att vara snabbväxande och är ofta sårbildade och har utvecklat en sekundär infektion. De upptäcks vanligtvis i ett sent skede med metastaser som ofta kan detekteras i regionala lymfkörtlar. Cutaneous melanomas occurring on a mucocutaneous junction (a region of the body where the mucous membranes transitions to skin) have a higher potential to be aggressive and should be considered for treatment as a malignant form.
Ocular Melanoma. Melanoma can occur in and around a dog’s eyes. It can affect the eyelids, conjunctiva (the mucous membrane that covers the front of the eye and lines the inside of the eyelids), orbit (eye socket/eyeball), limbus (border of the cornea and the sclera), and uvea (the middle layer of the eye). Each location may exhibit different biological behaviors.
The good news is that these are frequently benign and rarely metastasize. That said, they can cause discomfort and problems as they grow, including vision impairment and blindness.
Malignancy tends to occur in the melanomas that form on the conjunctiva and in some of those that form on the eyelid and uveal. Additionally, malignant melanoma existing elsewhere in the body has the potential to metastasize to the eye. In general, ocular melanomas are less aggressive than the oral form; within the ocular melanoma group, the uveal form is characterized as being the most aggressive.
Symptoms of ocular melanoma can include a dark-colored mass in the eye or eyelid, darkening of the iris, irritation and redness of the eye, tearing, cloudy eyes, swelling in or around the eye, and twitching of the muscles around the eye.
TREATMENT
The first goal of melanoma treatment is to establish local and regional control, which is closely followed by the pursuit of systemic control.
Surgery. This is the primary and most common treatment option for all types of melanoma, including benign tumors. Complete surgical excision of the tumor, surrounding tissue, and any affected bone is required in an effort to obtain clean margins and effective local control. Dogs who have their tumors completely removed with surgery have the lowest chance of experiencing tumor regrowth during their lifetime. Not only can the surgical option occur promptly, it has increased curative intent and tends to be less expensive when compared to other modalities. The extent of the surgery will depend on the anatomic site and size of the melanoma.
Cutaneous melanomas usually require removal by lumpectomy/surgery, while other locations require a more aggressive excision.
Removal of a digital tumor often includes the amputation of the affected toe (with removal of all three phalanges to ensure adequate margins). Surgery to remove melanomas on the larger weight-bearing paw pads can be challenging, as there is the potential for loss of leg function; sometimes amputation of the limb may be the best course of action.
With ocular melanoma, the recommended treatment is enucleation (surgical removal of the eye) when tumors are confined inside the eye.
Oral melanomas may require partial removal of the maxilla or mandible (jaw) bones. While this sounds drastic, dogs tend to do very well after this type of surgery and experience little to no impact on function or quality of life. Cosmetic outcomes tend to be acceptable; if needed, reconstructive surgery can be performed to rebuild these areas.
Other melanoma sites within the oral cavity, such as sublingual or hard palate tumors, are prohibitive for complete surgical removal. Debulking surgeries can, however, reduce the amount of tumor present, but with incomplete surgical removal, oral melanomas tend to regrow quickly (often within days or weeks); subsequently, additional therapy protocols should be considered.
Recently, veterinary specialists have started advocating for removal of the regional lymph nodes and application of radiation therapy to the tumor site if tumor removal is incomplete or the disease has been found to have infiltrated the nodes. It is theorized that this change in protocol might account for the improved survival times occurring in nonvaccinated cases (see “Oncept:A Melanoma Vaccine,” on page 20).
Radiation Therapy. Melanomas were previously considered resistant to radiation therapy (RT), but many more recent studies are finding that there is a significant role for RT in achieving satisfactory local primary tumor control. In particular, RT is an effective treatment for malignant melanomas that cannot be surgically removed due to size or location, or as an adjunct treatment for tumors that either were not, or could not, be completely removed, and/or for cases where the disease has metastasized to local lymph nodes without distant metastasis.
Melanomas tend to respond best to hypofractionated/coarse fraction (radiation given less frequently but in larger doses) RT, typically administered once a week for four weeks and requiring anesthesia. In addition to the tumor site, RT will usually also be administered to the local lymph nodes if metastatic disease has been confirmed.
Side effects from RT tend be uncommon but may include sloughing of nails and foot pad surfaces and mild irritation of the mucous membranes of the mouth. If they do occur, they usually heal within one to two weeks and have minimal impact.
Tumors treated with RT can shrink significantly and may even become undetectable; accordingly, they can remain stable for a period of time. Compared to melanomas treated with surgical removal, however, those treated with RT alone have an increased incidence of recurrence. About 25 to 31% of dogs with oral malignant melanoma that is treated with RT respond partially and 51 to 69% respond completely.
Chemotherapy. Used alone, chemotherapy has not shown to be of much benefit for local control. Because options for treating canine malignant melanoma are fairly limited, chemotherapy has traditionally been used in an attempt to achieve systemic control in combination with surgery and/or radiation therapy.
The drugs typically used in the standard chemotherapy protocols include carboplatin, cisplatin, dacarbazine, melphalan, and doxorubicin.
Unfortunately, there are an increasing number of studies that are demonstrating that chemotherapy as an adjunct treatment does not have a significant impact on either time to progression or overall survival, even when compared to local treatment alone. There is extensive literature on the human counterpart of this approach that suggests melanoma is extremely resistant to chemotherapy. However, chemotherapy has been the most effective treatment available for delaying metastasis until the recent release of the melanoma vaccine (see “A Melanoma Vaccine,” below). At this time, it is still considered a viable but limited treatment option for dogs who don’t respond to the vaccine.
Targeted Chemotherapy . Although not a chemotherapy drug in the traditional sense, Palladia (toceranib) is a novel FDA-approved anticancer drug developed specifically for dogs. While it is labeled for use in dogs diagnosed with mast cell tumors, it has been evaluated for use against other forms of cancer.
Whereas traditional chemotherapy destroys all rapidly dividing cells, Palladia, a tyrosine kinase inhibitor, is a targeted therapy that inhibits specific receptors on the surface of cancer cells and nearby blood vessels (cutting off blood supply) that may result in delaying tumor growth and the progression of the disease. Palladia may be considered in cases that have become unresponsive to vaccine immunotherapy or standard chemotherapy protocols.
Anecdotal reports present varying responses to the drug, ranging from dogs having stable to partial responses for several months to others having no notable response.
There are a number of studies involving immunotherapy and other various novel approaches for the treatment of malignant melanoma currently under development.
PROGNOSTIC FACTORS
Malignant melanoma is one of the few cancers in dogs for which anatomic location is an extremely important prognostic indicator. Dogs diagnosed with Stage I melanomas have significantly longer survival times than dogs diagnosed with Stage II-IV disease, regardless of treatment chosen.
Negative prognostic factors that affect all types of malignant melanomas include metastasis and size of the tumor.
Oral Melanoma
Digital Melanoma
Cutaneous Melanoma
Ocular Melanoma
STAY VILIGANT
While there are other forms of skin cancer that develop in dogs, melanoma is the most common. If you find any raised lumps or bumps with or without coloration on your dog, consult your veterinarian as soon as possible.
I just did that very thing. My three-year-old mixed breed dog Tico has allergies, requiring frequent baths. I take that time to check him thoroughly – and this time I found a growth on the pad of his paw. We have an appointment next week with a veterinary specialist in internal medicine and oncology. I may be paranoid but after writing this, the fifth article in a series for WDJ on the most common canine cancers, I have earned a little overreaction.
The good news is that canine malignant melanoma is proving to be uniquely responsive to immune-based therapies, and there is evidence that the immune system could modulate the progression and metastasis of the disease. See “On the Horizon:Melanoma Treatments in Development,” on page 22 for more information.
