Det finns nu gott om bevis för att minst en stam av hjärtmask har utvecklat resistens mot några av marknadens mest kända förebyggande medel. Dessutom finns det bevis som tyder på att ett av de mest populära förebyggande läkemedlen mot hjärtmask, Heartgard, har en effektgrad på mindre än 100 procent.
U.S. Food and Drug Administrations Center for Veterinary Medicine har skickat minst ett varningsbrev till Merial, tillverkaren av Heartgard, där företaget uppmanas att sluta hävda 100 procents effektivitet för att förebygga hjärtmask. Med tanke på denna utveckling, vad bör ansvariga hundägare göra annorlunda för att bättre skydda sina hundar?
Svaret beror lite på var du bor och vad du redan har gjort för att förhindra hjärtmaskinfektion.
Rapporter om hundar som utvecklar hjärtmask trots att de fått förebyggande åtgärder året runt avfärdades i flera år eftersom de berodde på "ägarnas bristande efterlevnad", men ropet blev till slut för högt för att ignoreras.
I augusti 2010 träffades representanter för American Heartworm Society (AHS), Companion Animal Parasite Council (CAPC) och experter inom området nematodresistens i Atlanta för ett "hjärtmaskrundbord". Ett gemensamt uttalande som släpptes efteråt meddelade, "Detta möte sammankallades för att diskutera konsekvenserna av rapporter om bristande effekt av makrocykliska laktoner [förebyggande mediciner] mot Dirofilaria immitis, hundens hjärtmask. Deltagarna drog slutsatsen att även om vi inte har en heltäckande bild av problemets omfattning eller svårighetsgrad är vi överens om att det finns ett problem. Det finns bevis i vissa hjärtmaskpopulationer för genetiska variationer som är associerade med minskad in vitro-känslighet för de makrocykliska laktonerna."
Översättning:utredare har verifierat att en stam av hjärtmask visar motstånd mot hjärtmaskförebyggande medel i labbet.
Vidare gav uttalandet en antydan om att den resistenta stammen ännu inte finns överallt där hjärtmaskar finns. "De flesta trovärdiga rapporter om bristande effektivitet (LOE) som inte kan hänföras till bristande efterlevnad är geografiskt begränsade för närvarande." Uttalandet identifierade inte regionen, men undersökningarna har fokuserat på Mississippideltat.
Användbar information har sedan dess framkommit från en liten studie utförd av forskare vid Auburn University College of Veterinary Medicine i Alabama. Fyra kommersiella hjärtmaskförebyggande mediciner (Heartgard Plus, Interceptor, Revolution och Advantage Multi) testades på den resistenta stammen av hjärtmask. Fyrtio hundar var infekterade med hjärtmasklarver. Trettio dagar senare behandlades hundarna med ett av de fyra förebyggande läkemedlen.
Fyra månader efter behandlingen hittades i genomsnitt 2,3 vuxna hjärtmaskar hos sju av åtta hundar i var och en av de tre första grupperna; endast Advantage Multi visade sig vara 100 procent effektiv. Det fanns ingen signifikant skillnad i effekt mot den resistenta stammen mellan Heartgard Plus, Interceptor och Revolution. Baserat på antalet vuxna maskar som hittats i den obehandlade kontrollgruppen, fastställdes effektiviteten för de andra tre produkterna till i genomsnitt 95,5 procent.
Säg vad? Hur kan effektgraden vara mer än 95 procent, när 7 av 8 behandlade hundar (87,5 procent) var hjärtmaskpositiva? Man kan gissa att "95 procent effektiv" betyder att 95 procent av hundarna förblev hjärtmaskfria, men det betyder faktiskt att de behandlade hundarna hade 95 procent färre vuxna maskar än obehandlade hundar – en helt annan burk maskar!
Betyder detta att vi alla bör byta till Advantage Multi, det enda förebyggande medel mot hjärtmask som i denna studie är effektivt mot den resistenta stammen av hjärtmask? Tja, svaret är inte så enkelt.
Den aktiva ingrediensen i Advantage Multi är moxidectin (Advantage Multi innehåller även imidakloprid, den loppdödande ingrediensen i Advantage och K9 Advantix).
Moxidectin är samma ingrediens som används i ProHeart 6, ett injicerbart hjärtmaskförebyggande medel som enligt uppgift orsakade problem för många hundar när det först introducerades. På grund av det stora antalet rapporterade biverkningar, inklusive många dödsfall, drogs den tillbaka från marknaden 2004; den återinfördes 2008 med nya varningar på etiketten.
Till skillnad från ProHeart 6, en injicerbar produkt med fördröjd frisättning som används var sjätte månad, appliceras Advantage Multi lokalt en gång i månaden. Det finns en stor sannolikhet att de värsta farorna med ProHeart 6 var relaterade till den injicerbara, fördröjda frisättningsmetoden för applicering snarare än till själva läkemedlet. Om det finns en negativ reaktion på moxidectin är det osannolikt att det är lika intensivt eller lika långvarigt från en lokal applicering som från en injicerad form, som fortsätter att släppas ut i kroppen i sex månader.
Även om varje produkt har några negativa biverkningar, har jag inte hört några skräckhistorier förknippade med Advantage Multi sedan den introducerades i USA 2007. Observera att moxidectin finns kvar i systemet mycket längre än ivermectin (Heartgard), selamectin (Revolution), eller milbemycin (Interceptor), så biverkningar kan uppstå upp till tre veckor efter applicering.
Dr. Byron Blagburn, en av veterinärerna som deltog i Auburn University-studien, har antagit en hypotes att moxidectins uthållighet i kroppen kan förklara dess ökade effektivitet mot den resistenta stammen av hjärtmaskar.
Hur är det med andra förebyggande åtgärder? Studien ovan fann inga signifikanta skillnader i effektivitet mellan Heartgard, Interceptor och Revolution mot den resistenta stammen av hjärtmask; deras effektivitet varierade från 95,4 till 95,6 procent.
Dessa fynd överensstämmer med anekdotiska bevis som observerats av utövare i området där den resistenta stammen har rapporterats. Dr Everett Mobley från Kennett Veterinary Clinic i Kennett, Missouri, är en av de veterinärer som uppmärksammade de ökande misslyckandena av hjärtmaskförebyggande medel som ledde till denna upptäckt. Han hittade rapporter om misslyckanden som kom från Mississippi River Valley, som började cirka 100 miles söder om St. Louis och förvärras när man går söderut.
"Jag såg ungefär lika frekvenser av bristande effekt oavsett om hunden var på Revolution, Heartgard, Interceptor eller Sentinel (de fyra förebyggande medel jag använde vid den tiden)", kommenterar Dr. Mobley. Han betonar att "Jag är en enkel allmänläkare som bara beskriver mina egna kliniska erfarenheter och intrycken från dem jag har pratat med personligen. Jag är inte på något sätt specialist i parasitologi eller i farmakologi. Mina åsikter är baserade på min erfarenhet av mina fall.”
Även om han ännu inte har sett några misslyckanden med kunder som använder Advantage Multi, anser han att studien som refereras till ovan är ofullständig på grund av dess ringa storlek. Dr. Mobley säger att han också har sett en minskning av antalet hjärtmaskpositiva hundar som tar andra mediciner från 2009 till idag. Han säger, "medan de stora växlarna till Advantage Multi känner att de inte ser några produktfel alls, har våra icke-växlare också sett en minskad felfrekvens under de senaste två åren."
Detta kan bero på svalare och torrare väder, åtminstone 2009. American Heartworm Societys (AHS) treåriga undersökning för 2010 visade att "mönstret för hjärtmaskförekomst totalt sett liknade tidigare år." Medan hjärtmask hittades i alla 50 stater, visar incidenskartan en minskning från den tidigare undersökningen som gjordes 2007, när nedfallet från orkanerna Katrina och Rita hade långtgående effekter på myggvektorer och hjärtmasköverföring. Den blöta vintern vi just har haft kan mycket väl ha en liknande effekt.
Det är vettigt för djurägare som bor i Mississippidalen att använda Advantage Multi, så länge deras hundar inte har några problem med det. För resten av oss, förmodligen ännu inte hotade av den resistenta stammen av hjärtmask, kan andra produkter vara acceptabla.
Interceptor, ett annat förebyggande av hjärtmask, kan ha en fördel jämfört med andra produkter:dess dosering av aktiv ingrediens (milbemycinoxim) är fem gånger den minsta mängd som har bestämts för att förhindra hjärtmask; den högre dosen används också för att kontrollera tarmparasiter.
Eftersom nivån av medicin är högre än vad som behövdes i de första godkännandena för 100 procents effekt, är det möjligt att Interceptor kan fortsätta att vara mer effektiv mot icke-resistenta stammar av hjärtmask. Sentinel, som kombinerar Interceptor med Program (lufenuron, en produkt som förhindrar loppor från att fortplanta sig), är ett annat alternativ med samma dos av milbemycinoxim.
Revolution, ett aktuellt medel mot hjärtmask vars aktiva ingrediens, selamektin, också är effektivt mot loppor, öronkvalster, sarkoptisk skabb och en typ av fästing, erbjuder ett annat alternativ. Du kan använda Revolution om du vill dra nytta av någon av dessa andra egenskaper, eller om du föredrar en aktuell behandling men inte vill använda Advantage Multi.
Heartgard, liksom Interceptor och Revolution, visade en effektgrad på endast cirka 95 procent i Auburn University-studien om den förebyggande resistenta stammen av hjärtmaskar. Men det finns bevis – en del av dem i aktiv rättslig tvist – som tyder på att Heartgard endast kan uppvisa cirka 95 procents effekt mot alla hjärtmaskar, inte bara mot läkemedelsresistenta typer.
I ett brev som skickades 2006 av Food &Drug Administration (FDA) till Merial, tillverkaren av Heartgard, varnar FDA:"I ett brev daterat den 24 augusti 2005 bad vi dig att sluta hävda 100% effektivitet för att förebygga hjärtmask. Som ni vet baserades denna begäran på rapporterna efter godkännande av biverkningar (ADE) som vi har fått för bristande effektivitet för att förebygga hjärtmask. I ett brev daterat den 30 september 2005 gick du med på att omedelbart upphöra med marknadsföring och reklam 100 % effektivitet för dina hjärtmaskförebyggande produkter.”
Påståendet om att Heartgard endast har en effektivitetsgrad på 95 procent riktades mot Merial nyligen från en annan källa – en "whistleblower"-process inlämnad av en tidigare Merial-anställd.
Kari Blaho-Owens, PhD, global chef för läkemedelsövervakning för Merial från 2006 till juli 2010, påstod i dokument som lämnades in i slutet av maj i år att hon "upptäckte att Merial hade varit medveten om allvarlig brist på effektbiverkningar som rapporterats angående "Heartgard Plus sedan så tidigt som 2002." Hon tror att Merial sade upp sin anställning för att hon vägrade att stoppa sin undersökning av förlusten av effekt av Heartgard och dess relaterade produkter. Dr Blaho-Owens hävdar också att hon hittade en statistisk analys gjord av en annan Merial-anställd som visar att Heartgard Plus var 95 procent effektivt. (Den analysen skulle gälla alla hjärtmaskar, inte bara den resistenta stammen.)
Merial förnekar anklagelserna. (Se "Anklagelser från en före detta merial insider".)
Även om anklagelserna om en 95-procentig effektivitetsgrad var sanna, finns det ett par goda skäl att fortsätta använda Merials Heartgard, enligt vår åsikt. Den första är det faktum att Heartgards aktiva ingrediens (ivermektin) har en viss effekt mot vuxna hjärtmaskar – sådana som utvecklades medan hunden var oskyddad av något förebyggande medel eller sådana som utvecklades trots användningen av förebyggande.
En studie som vi granskade visade att Heartgard hade nästan 100 procent effekt för att döda unga vuxna hjärtmaskar när det administrerades kontinuerligt i 31 månader och mer än 50 procents effekt efter 18 månader. Andra nya studier om användningen av en kombination av pulserande doxycyklin och ivermektin varje vecka resulterade i en minskning med över 78 procent av vuxna maskar efter 36 veckor (se "Länkar för mer information" nedan).
Enligt studier vi har granskat har selamectin (Revolution) en mindre effekt på vuxna hjärtmaskar, medan varken milbemycin (Interceptor) eller moxidectin (Advantage Multi) har visat sig ha en signifikant effekt mot dem. Om din hund är infekterad med hjärtmask är det vettigt att använda Heartgard före och under behandling med Immiticide, eftersom det försvagar de vuxna maskarna. Det är också vettigt att fortsätta använda Heartgard i ett år efter behandlingen, för att döda alla hjärtmaskar som kan mogna från äldre larver som varken Immiticide eller hjärtmaskförebyggande medel kan döda.
Iverhart och Tri-Heart Plus är generiska motsvarigheter till Heartgard som tillverkas av olika företag. Effekt och säkerhet ska vara identisk med Heartgard. Se bara till att köpa dessa produkter från tillförlitliga webbplatser, helst de som bär Veterinary-Verified Internet Pharmacy Practice Sites-stämpeln (Vet-VIPPS) och erbjuder garantier mot produktfel.
Om du vill fortsätta att använda Heartgard för att förebygga hjärtmask kan det också vara rimligt att använda en högre dos. The studies done for the initial approval of Heartgard showed that lower doses were less effective at eliminating heartworms than the dosage that was ultimately chosen for the label recommendation, which was the lowest dose found to be 100 percent effective. Increasing that dosage may well increase Heartgard’s effectiveness in preventing heartworm infection from non-resistant strains.
Is an increased dose safe? For most dogs, the answer is yes. Ivermectin is used to treat dogs with demodectic mange (demodex) using a dosage that is 50 times the amount used to prevent heartworms, and this dosage is given daily for weeks or even months. Compared to this, doubling the dosage of Heartgard should be safe. Keep in mind that dogs at the low end of the weight range for each Heartgard product are already getting twice the dosage compared to dogs at the high end of the range; smaller dogs weighing 12 pounds or less get even more.
Higher dosages are not safe for dogs with the MDR1 mutation that makes them more susceptible to ivermectin and other drugs. There is an inexpensive genetic test available to find out if your dog has this gene. Most affected dogs are from herding breeds, primarily Australian Shepherds (including Minis) and Collies, but it’s also common in Long-Haired Whippets and Silken Windhounds. Mixed-breed dogs can also be affected. See www.vetmed.wsu.edu/depts-vcpl for more information.
Note that dogs with the MDR1 gene are also affected by selamectin, milbemycin, and moxidectin, the active ingredients in Revolution, Interceptor, and Advantage Multi, respectively, though heartworm-preventive dosages are considered safe.
One problem with increasing the dose of Heartgard is that most people use Heartgard Plus, which also includes pyrantel pamoate, used to kill roundworms, hookworms, and tapeworms. In fact, it’s become difficult to find plain Heartgard. Just as with ivermectin, dosage of pyrantel pamoate is twice as high for dogs at the low end of the product’s weight range compared to those at the high end. This is not a problem, as the recommended dosage range for pyrantel pamoate is 5 to 10 mg per kg, exactly the amounts used in Heartgard Plus. Increasing dosage further, however, can lead to increased side effects, primarily vomiting.
If your dog is at the high end of the weight range for the Heartgard product you’ve been using, it should be safe to move to the next level product. For example, if your dog weighs 45 pounds and you’ve been giving Heartgard Green for dogs weighing 26 to 50 pounds, it may be better to switch to Heartgard Brown, for dogs weighing 51 to 100 pounds. If your dog is at the low end of the weight range (say, 30 pounds), you’re already giving a higher amount of ivermectin and so Heartgard may already be more effective.
Another option might be to give heartworm preventives twice a month rather than monthly, particularly if you live in an area with a high incidence of heartworm disease. There is a window of opportunity in which heartworm larvae are susceptible to the treatments used against them. Once the larvae reach a certain age, preventives will no longer affect them. By giving the preventives twice as often, more larvae may be killed. You could use the same product each time, or use two different products when using this approach.
Keep in mind that none of these changes are likely to work for the resistant strain of heartworms. Dr. Mobley, whose practice is in the Mississippi valley, says that he has seen or heard of heartworm infections occurring despite using higher doses of ivermectin, in one case an extremely high dose. “I have tried changing preventives, giving two different preventives per month (every two weeks), increasing doses, and still had some failures.” After seeing the increase in heartworm preventive failures in 2006, he began giving his own dog Heartgard on the first of the month and Revolution on the 15th, and she became infected with heartworms anyway.
It’s important that people continue to give their dogs heartworm preventives, even if they are not 100 percent effective. A small number of heartworms cause far less damage than a heavier infection would. All of the preventives destroy most heartworm larvae before they can mature into adults and thus continue to offer significant protection.
Dr. Mobley points out that “Merial (and the other manufacturers) have been super great to honor their guarantee and pay for the treatment of these dogs. While they initially felt veterinarians were overreacting, they took steps to hold meetings and get feedback on the situation.” He also says, “These dogs do not have heartworm disease, per se. They test positive, meaning that they do have some small number of heartworms, but they are not sick. Thus, I (and others) feel that most of the heartworm exposure has been handled by the preventives, even when we have these ‘lack of efficacy’ cases.”
While Whole Dog Journal has made recommendations in the past that it can be safe and effective to give a dog heartworm preventives less frequently than every 30 days (e.g., every 40 days) or to use slightly lower dosages than the label recommendations, this newer evidence about the decreasing effectiveness of heartworm preventives made us rethink our position. We strongly advise against giving heartworm preventives less often than monthly, or giving lower than recommended dosages. While this may have worked in the past, based on the original efficacy studies, it seems clear that it’s not working now.
It’s best to give heartworm preventives year-round as well, not only for better protection against infection, but also to ensure that the manufacturer will pay for treatment should your dog become infected with heartworms. We also recommend annual testing for dogs, especially for those who live in heartworm-endemic areas, even if you give preventives all year round.
You can reduce the risk of heartworm infection by keeping dogs indoors, particularly during peak mosquito times at dawn, dusk, and early evening, and at night; installing screens on windows and doors; reducing outside lights and using yellow bulbs where possible; and eliminating mosquito breeding sites, such as by draining any standing water, changing the water in birdbaths and wading pools at least once a week, and stocking ponds with mosquito fish. None of these measures, including keeping dogs indoors at all times, is 100 percent effective or replaces the need for heartworm preventive medications.
1. Make sure your dog is tested for heartworm annually.
2. Give your dog preventives year-round for better protection – and to ensure that you meet the terms of the preventive’s guarantee.
3. If you live in the Mississippi River Valley, consider switching to Advantage Multi for better protection from the resistant strain of heartworm.
4. If your dog’s risk is high, talk to your vet about possibly giving your dog a higher dose of Heartgard or using preventives twice a month.
Mary Straus is the owner of DogAware.com.
